1-(1H-pyrazol-1-yl)etanón CAS 10199-64-1

Pyrazol je aromatický heterocyklus s nadbytkom π. Elektrofilné substitučné reakcie sa vyskytujú prednostne v polohe 4 a nukleofilné ataky v polohe 3 a 5.

Pyrazoly rôzne substituované aromatickými a heteroaromatickými skupinami majú početné biologické aktivity, čo ich robí obzvlášť zaujímavými. budeme študovať tento vývoj a predstavíme metódy všeobecne používané na prístup k substituovaným pyrazolom, to znamená:

Cyklokondenzácia hydrazínu a podobných derivátov s karbonylovými systémami.
Dipolárne cykloadície.
Viaczložkové reakcie.
Cyklokondenzácia hydrazínu a jeho derivátov na 1,3-difunkčných systémoch
Hlavnou metódou používanou na získanie substituovaných pyrazolov je cyklokondenzačná reakcia medzi vhodným hydrazínom pôsobiacim ako bidentátny nukleofil a uhlíkovou jednotkou, ako je 1,3-dikarbonylová zlúčenina, 1,3-dikarbonylové deriváty alebo , -nenasýtený ketón.

Od 1,3-Diketóny
Cyklokondenzácia 1,3-dikarbonylových zlúčenín s hydrazínovými derivátmi je jednoduchý a rýchly prístup na získanie polysubstituovaných pyrazolov. Prvú syntézu substituovaných pyrazolov uskutočnil v roku 1883 Knorr a kol. ktorí reagovali -diketón 1 s derivátmi hydrazínu za vzniku dvoch regioizomérov 2 a 3.

Autori skutočne zistili, že cyklokondenzácia arylhydrochlorid hydrazínu s 1,3-diketónmi v aprotických dipolárnych rozpúšťadlách poskytuje lepšie výsledky ako v polárnych protických rozpúšťadlách (ako je etanol), ktoré sa všeobecne používajú na tento typ reakcie. Po optimalizácii podmienok umožňuje pridanie roztoku 10 N HCl do amidového rozpúšťadla (DMF, NMP, DMAc) alebo močoviny (DMPU, TMU) zvýšiť výťažky urýchlením krokov dehydratácie. Cyklokondenzácia diketónov s hydrazínom teda prebieha pri teplote okolia v N,N-dimetylacetamide v kyslom prostredí, čím sa získajú zodpovedajúce pyrazoly s dobrými výťažkami a dobrou regioselektivitou.

Kondenzáciou rôznych arylhydrazínov s 4,4,4-trifluór-1-arylbután-1,3-diketónmi 9 sa získali dva izoméry 11, 12 s výťažkami 74 až 77 %. Získaná selektivita je rádovo 98:2 v prospech izoméru 11. Na porovnanie, reakcie uskutočnené za bežných podmienok v etanole pri teplote okolia poskytujú ekvimolárne zmesi regioizomérov. Napriek tomu je pozorovaná strata kontroly regioselektivity, keď je skupina CF3 nahradená CH3 alebo CHF2. Nakoniec, kondenzácie arylhydrazínov s 1,3-diketónmi 13, ktoré sú {{20}}substituované alkylovou skupinou, poskytujú trisubstituované pyrazoly 14 a 15 v 79–89 % výťažkoch a regioselektivita vyššia ako 99,8:0,2 v prospech izoméru 15 vo všetkých prípadoch.

Z acetylénových ketónov
Cyklokondenzačná reakcia hydrazínových derivátov 17 na acetylénových ketónoch 16 za vzniku pyrazolov je známa už viac ako 100 rokov. Reakcia však opäť vedie k zmesi dvoch regioizomérov 18 a 19.

Diacetylénketóny 20 reagovali s fenylhydrazínom 5 v etanole za vzniku dvoch regioizomérnych pyrazolov 21 a 22. Keď sa použil fenylhydrazín, vytvorila sa zmes regioizomérov 21/22 v pomere približne 3:2. Keď sa ako nukleofil použil hydrazínhydrát, izoloval sa iba regioizomér 21, pravdepodobne v dôsledku vodíkovej väzby k etylesterovej skupine.

Rozdiel v regioselektivite pozorovaný pri použití metylhydrazínu (pomer 27/28=93:3 až 97:3) alebo arylhydrazínu (pomer 28/27=87:13 až 99:1) sa vysvetľuje skutočnosťou, že dusík nesúci metylovú skupinu je oveľa nukleofilnejší a bude reagovať Michaelovou adíciou na trojitú väzbu acetylénového ketónu, po ktorej nasleduje intramolekulárna tvorba imín. V prípade hydrazínu substituovaného arylovou skupinou je primárny amín najviac nukleofilný a bude reagovať na trojitú väzbu, po ktorej nasleduje útok sekundárneho amínu na karbonyl.

Z vinylových ketónov
Cyklokondenzačná reakcia medzi ,-etylénovým ketónom a derivátom hydrazínu vedie k syntéze pyrazolínov, ktoré po oxidácii poskytujú pyrazolový kruh.

Kondenzácia ,-etylenického ketónu 29 s p-(4-(terc-butyl)fenyl)hydrazínom 30 v prítomnosti triflátu meďnatého a 1-butyl-3-metylimidazoliumhexafluórfosfátu [bmim] (PF6) ako katalyzátory na prístup k pyrazolínu 31. Zodpovedajúci 1,3,5-trisubstituovaný pyrazol 32 sa získal po oxidácii v situ tohto pyrazolínu. Reakčný protokol poskytol 1,3,5-triarylpyrazoly v dobrých výťažkoch (okolo 82 %) prostredníctvom jednonádobovej adície – cyklokondenzácie medzi chalkónmi a arylhydrazínmi a oxidačnej aromatizácie bez potreby dodatočného oxidačného činidla. Katalyzátor možno znovu použiť viac ako štyri cykly bez výraznej straty katalytickej aktivity.

Syntéza 3,5-diaryl-1H-pyrazolov z reakcie -arylchalkónov 33 s peroxidom vodíka, ktorá poskytla epoxidy 34. Potom sa pridaním hydrazínhydrátu získali pyrazolínové medziprodukty 35, ktorých dehydratáciou sa získal požadovaný 3 ,5-diaryl-1H-pyrazoly 36.